Kontrowersje wokół TSH

Zachęcamy do przeczytania fragmentu artykułu o TSH. Mamy nadzieję, że przyczyni się on do dyskusji na temat stawiania diagnozy i leczenia tylko w oparciu o TSH. W przypadku zainteresowania całym artykułem – 58 str. wraz z bibliografią, prosimy pisać na adres: fundacja@jakmotyl.pl. Artykuł jest przetłumaczony i publikowany za zgodą autora, © Pro Medica Media, © Fundacja „JakMotyl”

Kopiując, podaj źródło 🙂

Fundacja „JakMotyl” – choroby autoimmunizacyjne i choroby współistniejące
Tłumaczenie: Małgorzata Wójtowicz na zlecenie „Pro Medica Media”
Konsultacja medyczna tłumaczenia: lek. med. Jadwiga Mandziewska

Argumenty przeciwko leczeniu chorób tarczycy w oparciu o zakres wartości referencyjnych poziomów stężenia TSH i fT4 w osoczu: uzasadnienie zastosowania tyreologii klinicznej

Autor: Henry H. Lindner

Słowa kluczowe: aktywność hormonów tarczycy, choroby tarczycy, niedoczynność tarczycy, utajona nadczynność tarczycy, TSH, hamowanie syntezy TSH, leczenie substytucyjne, lewotyroksyna, T4, trójjodotyronina, T3, zakres wartości referencyjnych

Streszczenie

Bieżąca tendencja wykrywania niedoczynności tarczycy i prowadzenia leczenia na podstawie poziomu stężenia TSH jest nielogiczna i nieefektywna. Tyreologia od 40 lat opiera się na niewłaściwych założeniach. Na funkcjonowanie układu podwzgórzowo-przysadkowego ma wpływ wiele znanych i nieznanych czynników. Wiadomo o nim, iż ulega pogorszeniu wraz z wiekiem. Nie można zakładać, iż stosowana raz dziennie substytucja hormonalna będzie miała identyczny wpływ na poziom stężenia TSH jak ciągłe wydzielanie hormonów tarczycy w organizmie. Nawet, jeżeli można byłoby stwierdzić, że reakcja układu podwzgórzowo-przysadkowego na leczenie u danej osoby jest idealna, nie można by przyjąć tego założenia. Poziom TSH w osoczu jest jedynie miarą reakcji układu podwzgórzowo-przysadkowego na krążące w organizmie hormony tarczycy. Nie pozwala on na określenie poziomu wolnych hormonów tarczycy ani wpływu hormonów tarczycy na organizm. Jest on przydatny jedynie do określenia przyczyny niedoczynności tarczycy, ale nie do jej rozpoznania lub leczenia. Najbardziej wiarygodnym badaniem krwi pozwalającym na określenie poziomu wydzielanych hormonów tarczycy jest oznaczenie poziomów stężenia wolnej T4 (fT4) i wolnej T3 (fT3). Szerokie zakresy wartości referencyjnych badań laboratoryjnych nie są jednak optymalne. Są one zróżnicowane osobniczo i nie można opierać na nich leczenia. Tak więc zarówno rozpoznanie, jak i leczenie niedoczynności tarczycy musi być kliniczne.„Prawdziwym wskaźnikiem tego, czy pacjent odczuwa skutki zbyt wysokiego lub zbyt niskiego poziomu hormonów tarczycy nie jest pomiar stężenia hormonów we krwi. Jest nim wpływ, jaki hormony tarczycy wywierają na tkanki obwodowe.” [i]

1. Wstęp

• Zmęczenie
• Nadmierna potliwość
• Nietolerancja zimna
• Obrzęki
• Pogorszona pamięć, obniżona koncentracja
• Depresja lub niepokój
• Bóle i sztywność stawów
• Przyrost masy ciała, trudności z chudnięciem
• Suchość skóry
• Zaparcia, złe trawienie
• Podwyższony poziom cholesterolu całkowitego i LDL
• Miażdżyca
• Karotenemia, żółte zabarwienie skóry
• Kołatanie serca
• Bezsenność
• Obfite miesiączki

Optymalny poziom hormonów tarczycy wraz z jego wpływem na organizm jest kluczowym czynnikiem oddziałującym na jakość życia i zdrowie osób w długim okresie. Hormony tarczycy mają wpływ na masę i aktywność mitochondriów w komórkach [ii],[iii] przez co pobudzają funkcje każdej tkanki oraz narządu w organizmie. Niedobór hormonów tarczycy powoduje zmniejszenie poziomu produkcji i wykorzystania energii. Obniżone tempo przemiany materii powoduje objawy, które mogą być bardzo odmienne u różnych osób. Dlatego też rozpoznanie i leczenie niedoczynności tarczycy jest jedną z kluczowych umiejętności potrzebnych do wykonywania zawodu lekarza.

Przez ostatnie 40 lat stopniowo odchodzono od praktykowania tyreologii klinicznej. Większość praktykujących lekarzy uczona jest teraz, że „normalny” poziom hormonu tyreotropowego (TSH) i/lub poziom wolnej T4 zawierający się w dowolnym miejscu laboratoryjnego zakresu wartości referencyjnych (ZWR) oznacza normalną czynność tarczycy (eutyreozę). Implikuje to, iż poziom hormonów tarczycy i jego skutki dla organizmu są optymalne bądź wystarczające. Jeżeli poziom TSH jest prawidłowy lub nieznacznie podwyższony, lekarze automatycznie ignorują objawy niedoczynności tarczycy. Jeżeli lekarz zdecyduje się jednak na leczenie, to, pomimo utrzymywania się objawów przy tej dawce, przepisuje jedynie taką ilość prohormonu lewotyroksyny, która normalizuje poziom TSH. Lekarzy uczy się, że niskie stężenie TSH w osoczu, niezależnie od rzeczywistych poziomów wolnej T4 i wolnej T3 przy zastosowaniu hormonalnej terapii zastępczej oznacza nadczynność tarczycy oraz zbyteczność leczenia, które może spowodować pogorszenie stanu zdrowia. Ten zbiór przekonań i praktyk jest nielogiczny oraz nie odpowiada fizjologii. Chociaż przeprowadzone badania przeczą temu stanowisku, to jednak na niekorzyść pacjentów na całym świecie nadal ono funkcjonuje. Jest to całkowicie niezgodne z tradycyjną zasadą medycyny klinicznej, „lecz człowieka, nie wyniki badań”.

Wydaje się, iż źródeł tyreologii opartej na zakresie wartości referencyjnych TSH oraz T4 należy upatrywać w artykułach opublikowanych przez Evered’a w 1972 i 1973 roku. Stwierdził on w oparciu o badania bardzo małej grupy pacjentów, iż chorzy, którzy byli leczeni na podstawie swoich objawów, byli niepotrzebnie poddani terapii. Stwierdził on również, iż osiągnięcie „normalnego” poziomu stężenia TSH powinno być celem terapii lewotyroksyną.[iv],[v] Aby jednak założenia tyreologii opartej na poziomie stężenia TSH były prawidłowe, każde z poniższych twierdzeń musiałoby być prawdziwe:

1. Funkcjonowanie układu podwzgórzowo-przysadkowego jest zawsze idealne. Wyjątek stanowią rzadkie przypadki osób z rozpoznanymi chorobami anatomicznymi podwzgórza lub przysadki mózgowej.
2. Reakcja układu podwzgórzowo-przysadkowego oraz wszystkich pozostałych tkanek w organizmie na krążące hormony tarczycy jest identyczna.
3. Układ podwzgórzowo-przysadkowy reaguje w ten sam sposób na codzienną doustną dawkę hormonu T4, co na ciągłe wydzielanie hormonu w gruczole tarczowym.

Wszystkie trzy założenia są mało prawdopodobne. Wiadomo o nich wręcz, że są fałszywe, co zostanie opisane poniżej.

Założenia tyreologii opartej na poziomie stężenia TSH opisanej przez Evered’a poddano próbie w badaniu opublikowanym w 1986 roku. Czterech doświadczonych lekarzy z ośrodka akademickiego ustaliło dawkowanie lewotyroksyny u 148 pacjentów z niedoczynnością tarczycy, opierając się jedynie o kryteria kliniczne w skali Wayne’a. Lekarze nie znali wyników badań krwi pacjentów. ZWR dla pacjentów z klinicznymi objawami prawidłowej czynności tarczycy (eutyreozy) zawierał się pomiędzy 0,1 a 13,7 mU/L (w porównaniu do przyjętego powszechnie ZWR 0,35 – 5,0 mU/L). ZWR stężenia wolnej T4 (fT4) określony dla celów leczniczych był znacząco szerszy niż zakres laboratoryjny (12 – 36 w porównaniu do 9 – 25pmol/l). Z kolei ZWR stężenia wolnej T3 (fT3) określony dla celów leczniczych był praktycznie identyczny z zakresem laboratoryjnym (3,0 – 8,6 w porównaniu do 2,9 – 8,9pmol/l). TSH okazało się najmniej, zaś fT3 najbardziej dokładną miarą terapii zastępczej. Jednakże w niektórych przypadkach nawet poziom stężenia fT3 nie był użyteczny przy dostosowywaniu dawek. U niektórych pacjentów zaobserwowano wyraźne odchylenia od standardowych zakresów referencyjnych. Autorzy doszli do wniosku, iż „biochemiczne badania funkcji tarczycy pacjentów stosujących substytucję hormonalną T4 mają niewielką, jeśli w ogóle jakąkolwiek, wartość kliniczną”.[vi]

Nigdy nie przedstawiono żadnych możliwych do porównania wyników badań klinicznych, które podważyłyby te ustalenia. Większość danych faktycznie potwierdza wynikające z nich wnioski. Fizjologia absorpcji, metabolizmu, interakcji receptorów i oddziaływania na poziomie molekuł hormonów tarczycy jest oczywiście zbyt złożona, aby sprowadzić całość tyreologii do wyników badań poziomu stężenia TSH i fT4 w osoczu. Z badania Fraser’a wynika również, iż „normalny” poziom TSH i fT4 nie wyklucza niedoczynności tarczycy u nieleczonego pacjenta, który ma objawy tej choroby. Niedoczynność tarczycy musi być diagnozowana i leczona klinicznie. W dalszej części tego artykułu zostanie wykazane, iż paradygmat zakresu wartości referencyjnych TSH i f4 nie spełnia swojej roli. Zostanie również wyjaśnione, dlaczego tak się dzieje i dlaczego terapia substytucyjna powinna obejmować zarówno T4 jak i T3. Leczenie substytucyjne powinno się dostosowywać do efektów klinicznych w oparciu o poziomy wolnej T4 (fT4) i wolnej T3 (fT3). Poziom TSH w rzeczywistości nie ma znaczenia zarówno w rozpoznaniu, jak i leczeniu niedoczynności tarczycy. Może on być pomocny w określeniu czy przyczyny niedoczynności bądź nadczynności tarczycy mają pochodzenie pierwotne czy wtórne.

2. Tyreologia oparta na wartościach referencyjnych dla TSH i T4

Niedoczynność tarczycy oznacza, iż wpływ hormonów tarczycy na jedną bądź więcej tkanek lub narządów w organizmie człowieka jest niewystarczający. Niestety, ta nieścisłość w nazewnictwie błędnie sugeruje, iż niedoczynność tarczycy powodują zawsze problemy z gruczołem tarczowym. Sprawia ona, że nie są brane pod uwagę problemy z hormonami tarczycy. Ten błędny pogląd utwierdza w przekonaniu, iż wystarczy zbadać poziom TSH by stwierdzić, czy występuje niedobór hormonów tarczycy. Hormon tyreotropowy wydzielany jest przez przysadkę, która jest kontrolowana przez podwzgórze będące częścią mózgu i wchodzące w interakcje z innymi jego częściami. TSH nie jest hormonem tarczycy, a jedynie stymuluje gruczoł tarczowy do nasilenia produkcji hormonów tarczycy. Jeżeli gruczoł nie pracuje, to nie może on wydzielać hormonów. W takim przypadku poziom tyreotropiny w osoczu będzie wzrastał w celu spowodowania zwiększenia produkcji hormonów. Znane są przypadki wtórnej i trzeciorzędowej niedoczynności tarczycy, w których niedobór TSH spowodowany jest chorobami układu podwzgórzowo-przysadkowego. Tak, więc jeżeli poziom stężenia TSH jest normalny u pacjenta z objawami zaburzeń czynności tarczycy „w razie wątpliwości” w publikacjach zaleca się zbadanie poziomu hormonu tarczycy – wolnej T4. Rzadko brana jest pod uwagę oporność na hormony tarczycy, którą mogą powodować różne znane i nieznane mechanizmy.

Aktualnie panujący paradygmat można najlepiej określić, jako tyreologię opartą na wartościach referencyjnych poziomu stężenia TSH i T4. Opiera się on na wymienionych powyżej założeniach oraz na poniższych powiązanych ze sobą i potwierdzających się wzajemnie doktrynach:

1. Endokrynologia oparta na wartościach referencyjnych: Laboratoryjne zakresy wartości referencyjnych (ZWR) zawarte w przedziale pomiędzy dwoma odchyleniami standardowymi od średniej dla badanej populacji (95% badanych osób) określają optymalne poziomy hormonów i mogą być wykorzystywane zarówno do rozpoznania, jak i leczenia chorób.
2. Tyreologia oparta na poziomie TSH: Wynik TSH w dowolnym miejscu ZWR dla całej populacji leczonych i nieleczonych pacjentów oznacza optymalny poziom hormonów tarczycy i związanych z tym skutków dla organizmu, zarówno u osób poddanych i niepoddanych leczeniu (za wyjątkiem rzadkich „oczywistych” przypadków uszkodzenia układu podwzgórzowo-przysadkowego).
3. Tyreologia oparta na poziomach wolnej T4: Organizm zawsze konwertuje T4 do T3 w ilości pokrywającej jedynie bieżące potrzeby we wszystkich tkankach. Dlatego też wartości referencyjne wolnej T4 stanowią odniesienie mające zastosowanie w diagnostyce i leczeniu, zaś do substytucji hormonalnej potrzebna jest jedynie lewotyroksyna.

Skutkiem tych założeń jest poniższa laboratoryjna nomenklatura odnosząca się do wartości referencyjnych:

1. Pierwotna niedoczynność tarczycy: poziom stężenia fT4 poniżej ZWR w połączeniu z poziomem stężenia TSH powyżej ZWR
2. Wtórna lub trzeciorzędowa niedoczynność tarczycy: poziom stężenia fT4 poniżej ZWR w połączeniu z poziomem stężenia TSH poniżej ZWR
3. Subkliniczna (utajona) niedoczynność tarczycy: poziom stężenia fT4 w ZWR w połączeniu z poziomem stężenia TSH powyżej ZWR
4. Pierwotna nadczynność tarczycy: poziom stężenia fT4 powyżej ZWR w połączeniu z poziomem stężenia TSH poniżej ZWR
5. Wtórna lub trzeciorzędowa nadczynność tarczycy: poziom stężenia fT4 powyżej ZWR w połączeniu z poziomem stężenia TSH powyżej ZWR
6. Subkliniczna (utajona) nadczynność tarczycy: poziom stężenia fT4 w ZWR w połączeniu z poziomem stężenia TSH poniżej ZWR

Niedoczynność tarczycy w tym schemacie zdefiniowana została, jako obniżony poziom stężenia wolnej T4 w odniesieniu do wartości referencyjnych. Stworzono dwie nowe „diagnozy”: „subkliniczną niedoczynność tarczycy” oraz „subkliniczną nadczynność tarczycy”. Nazwy te wprowadzają w błąd, ponieważ kryteria kliniczne nie mają w nich zastosowania. Żadna z tych pseudodiagnoz nie określa czy „normalny” poziom stężenia fT4 jest bliższy maksymalnej czy minimalnej wartości zakresu referencyjnego, a przecież każdy z tych wariantów niesie ze sobą diametralnie różne skutki. Jest zatem łatwo zrozumieć, dlaczego wyniki badań nad konsekwencjami tych „subklinicznych” klasyfikacji i ich leczenia są sprzeczne i stworzyły dużo zamieszania. Co ciekawe, w schemacie tym poziom stężenia aktywnego hormonu tarczycy fT3 nie jest uważany za istotny.

3. Nieoficjalne i oficjalne wytyczne

Jaki jest rezultat tych arbitralnych założeń i otrzymanego w ten sposób laboratoryjnego algorytmu? Większość lekarzy w rozpoznaniu i leczeniu posługuje się tymi „praktycznymi zasadami”:

1. Bez względu na objawy pacjenta, jeśli stężenie TSH i/lub poziom fT4 są „normalne” wyklucza się jakikolwiek rodzaj niedoczynności tarczycy.
2. Niezależnie od objawów pacjenta stosowną metodą leczenia pierwotnej niedoczynności tarczycy jest przyjmowanie raz dziennie terapii substytucyjnej składającej się wyłącznie z lewotyroksyny, która „normalizuje” (czyli sprowadza do dowolnej wartości zawierającej się w laboratoryjnym zakresie referencyjnym) poziomy stężenia TSH i fT4.
3. Niezależnie od objawów pacjenta stosowną metodą leczenia wtórnej i trzeciorzędowej niedoczynności tarczycy jest przywrócenie stężenia fT4 do poziomu zawierającego się w dowolnym miejscu laboratoryjnego ZWR.
4. Bez względu na objawy pacjenta poziom stężenia TSH poniżej ZWR przy doustnym przyjmowaniu hormonu tarczycy wskazuje na nadczynność tarczycy (tyreotoksykozę) i wywołuje dokładnie takie same skutki chorobowe jak obniżony poziom stężenia TSH spowodowany nadmierną produkcją hormonów tarczycy niezależnie od rzeczywistego poziomu stężenia fT4 i fT3.

Zasady te nigdy nie zostały potwierdzone klinicznie i były podważane w wielu badaniach. Stanowią one odejście tyreologii od rzeczywistości klinicznej. Laboratoryjny algorytm TSH-T4 pozwala na zdiagnozowanie jedynie niektórych poważnych chorób gruczołu tarczowego i układu podwzgórzowo-przysadkowego. W większości przypadków umożliwia tylko częściowe złagodzenie niedoczynność tarczycy. (Patrz poniżej).

Co ciekawe, mankamenty tego algorytmu zostały dostrzeżone przez niektórych ekspertów a nawet w niektórych oficjalnych wytycznych, ale nie zostały podjęte żadne poważne kroki w kierunku jego zastąpienia. Niektórzy eksperci opowiedzieli się za obniżeniem górnej granicy ZWR TSH do poziomu zaobserwowanego w młodszych, dokładniej przebadanych populacjach. Amerykańskie Towarzystwo Endokrynologów Klinicznych (AACE) obniżyło niedawno rekomendowaną wartość górnej granicy do 3,0mlU/L.[vii] Amerykańska Narodowa Akademia Biochemii Klinicznej (NACB) oraz niektórzy autorzy poparli ustalenie wartości górnej granicy na poziomie 2,5mlU/L.[viii],[ix] Zmiana ta mało się przydała, ponieważ nadal polega się na niewłaściwym badaniu, czyli stężeniu TSH, ignorując kryteria kliniczne i poziomy stężenia fT4 i fT3. Prowadzi to do hiperdiagnozy i niepotrzebnego leczenia osób z nieznacznie podwyższonym poziomem stężenia TSH, ale dobrymi poziomami stężenia fT4 i fT3 oraz hipodiagnozy i braku leczenia osób, u których wytwarzane są małe ilości TSH i dosyć niskimi poziomami stężenia fT4 i fT3…